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天天即時(shí)看！mRNA疫苗科普系列：40年磨一劍的諾獎(jiǎng)級(jí)技術(shù)

2022-12-03 17:19:07 來(lái)源：雪球網(wǎng) 小 中

特斯拉CEO馬斯克說(shuō)道：“醫(yī)學(xué)的未來(lái)是mRNA，基本上你可以使用mRNA治愈一切。它就像一個(gè)電腦程序，你可以對(duì)其進(jìn)行編程以執(zhí)行所需的任何操作。你甚至都可以變成蝴蝶。”

mRNA疫苗的科普內(nèi)容實(shí)在太多，我看到沃森生物、復(fù)星醫(yī)藥下面的科普，太硬核了，不適合普通人閱讀和了解，所以準(zhǔn)備寫(xiě)一系列文章進(jìn)行科普，估計(jì)要5-10篇文章（每周1篇）。這篇文章主要介紹mRNA疫苗的歷史。

中心法則（genetic central dogma），首先由弗朗西斯·克里克于1958年提出。是指：DNA制造RNA，RNA制造蛋白質(zhì)，蛋白質(zhì)反過(guò)來(lái)協(xié)助前兩項(xiàng)流程，并協(xié)助DNA自我復(fù)制。后來(lái)，隨著科研的進(jìn)步，研究者發(fā)現(xiàn)RNA也可以逆轉(zhuǎn)錄為DNA，實(shí)際上，進(jìn)一步完善了中心法則。

(資料圖片)

DNA先忠實(shí)復(fù)制成hnRNA（前體RNA），之后前體RNA上對(duì)應(yīng)的基因內(nèi)含子序列（白色區(qū)域）去掉，然后外顯子序列（黑色區(qū)域）拼接到一起形成mRNA，mRNA可以翻譯成執(zhí)行功能的蛋白質(zhì)。

1985年30歲的匈牙利生物研究員卡塔琳·卡里科接到噩耗：她因遲遲沒(méi)有研究成果而被匈牙利科學(xué)院生物研究中心解雇了。這好像我們這里，急功近利?。?/p>

好在卡塔琳·卡里科堅(jiān)信mRNA技術(shù)的未來(lái)，她原想在歐洲找份工作，繼續(xù)mRNA的研究，然而并沒(méi)有成功。最后她在美國(guó)費(fèi)城天普大學(xué)找到了一份工作，帶著僅有1000美元到了美國(guó)，然而現(xiàn)實(shí)依舊殘酷，她在去美國(guó)的四年里換了3份工作，沒(méi)有人看好mRNA技術(shù)，沒(méi)有人愿意為她支付科研經(jīng)費(fèi)。

因?yàn)楫?dāng)時(shí)發(fā)現(xiàn)外源性mRNA進(jìn)入體內(nèi)后，會(huì)被當(dāng)做抗原識(shí)別，被體內(nèi)識(shí)別之后引發(fā)迅速、猛烈的免疫反應(yīng)。mRNA是一劑毒藥！

幾乎所有人都認(rèn)為mRNA死路一條，卡塔琳·卡里科不為所動(dòng)，依然堅(jiān)持自己的判斷。幸運(yùn)的是，1989年卡塔琳·卡里科成為賓夕法尼亞大學(xué)的助理教授，她才真正找到了一份能夠穩(wěn)定研究mRNA項(xiàng)目的工作，但因?yàn)槿狈?jīng)費(fèi)，多年仍沒(méi)有進(jìn)展（在某些地方恐怕早就被趕跑了）。一直到1997年加入免疫學(xué)家德魯·韋斯曼的團(tuán)隊(duì)，研究才終于有了進(jìn)展。

卡塔琳·卡里科發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)運(yùn)RNA（tRNA）不會(huì)引起免疫系統(tǒng)的異常，這為后續(xù)的研究真正帶來(lái)了曙光！tRNA的最大特點(diǎn)是有大量的修飾核苷——假尿嘧啶核苷，將假尿嘧啶核苷引入mRNA，成功降低了mRNA的免疫原性。將尿苷替換成假尿苷，不僅能夠有效降低mRNA的免疫原性，而且還能增強(qiáng)mRNA的翻譯效率。這吸引了大量的研究者進(jìn)入mRNA成藥的研究領(lǐng)域！

mRNA并不穩(wěn)定，由于mRNA和細(xì)胞膜均帶負(fù)電荷，會(huì)產(chǎn)生排斥反應(yīng)，導(dǎo)致mRNA無(wú)法進(jìn)入人體細(xì)胞?？茖W(xué)家進(jìn)行了各種方式的嘗試，均以失敗告終。直到2015年，德魯·韋斯曼團(tuán)隊(duì)中一名叫作諾伯特·帕迪的研究員發(fā)現(xiàn)：脂質(zhì)納米顆粒（LNP）有很大的潛力，通過(guò)構(gòu)建mRNA-LNP復(fù)合物的方式，可以有效的幫助mRNA進(jìn)入細(xì)胞。實(shí)際上，在此之前，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)可以用LNP把小RNA送入細(xì)胞內(nèi)，比如miRNA、siRNA，我記得我當(dāng)時(shí)做科研用的就是lipo2000、lipo3000，價(jià)格特別貴，1ml就要8000多元，不知道現(xiàn)在有沒(méi)有降價(jià)？

LNP主要由 4 種物質(zhì)組成：陽(yáng)離子離脂質(zhì)，中性輔助脂質(zhì)，膽固醇，聚乙二醇（PEG）化脂質(zhì)。陽(yáng)離子脂質(zhì)負(fù)責(zé)與負(fù)電的mRNA結(jié)合，中性輔助脂質(zhì)能夠在內(nèi)吞時(shí)加快mRNA釋放，膽固醇可以穩(wěn)定LNP的結(jié)構(gòu)，PEG則可以防止LNP的聚集。

在解決了mRNA疫苗的免疫原性和遞送問(wèn)題后，出現(xiàn)了最后一道難關(guān)：倫理。關(guān)于臨床實(shí)驗(yàn)倫理問(wèn)題，說(shuō)三天三夜也說(shuō)不完。我記得當(dāng)初交大醫(yī)學(xué)院院長(zhǎng)陳國(guó)強(qiáng)院士說(shuō)，他當(dāng)時(shí)做學(xué)生的時(shí)候，就跟白血病病人說(shuō)，我們發(fā)現(xiàn)了一種新藥，可能對(duì)白血病有治療效果，想在你身上試一試可以嗎？病人很開(kāi)心說(shuō)，好啊，這就是我活著的價(jià)值，為科學(xué)做點(diǎn)貢獻(xiàn)，你們不要有心理負(fù)擔(dān)。誰(shuí)知道結(jié)果皆大歡喜，居然發(fā)現(xiàn)全反式維A酸可以治愈白血?。ˋML-M3型）?，F(xiàn)在，哪個(gè)醫(yī)生敢跟病人這么說(shuō)？估計(jì)早就挨打了。

醫(yī)學(xué)倫理的發(fā)展，總體來(lái)說(shuō)，絕對(duì)是利大于弊，因?yàn)榭梢愿玫谋Ｗo(hù)病人，不過(guò)也限制了新藥物的研發(fā)。mRNA疫苗經(jīng)歷那么多曲折后，始終無(wú)法進(jìn)行人體試驗(yàn)，直到2019年新冠病毒爆發(fā)，出于考慮mRNA疫苗研發(fā)、生產(chǎn)周期的高效，F(xiàn)DA很快就批準(zhǔn)了mRNA進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

自此，mRNA疫苗才終于走完了成藥的三關(guān)！從1980年卡塔琳正式研究mRNA算起，到mRNA疫苗問(wèn)世，剛好40年，40年磨一劍的mRNA技術(shù)早晚會(huì)獲得諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)！

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$云頂新耀-B(01952)$$復(fù)星醫(yī)藥(SH600196)$$沃森生物(SZ300142)$

關(guān)鍵詞：免疫原性假尿嘧啶核苷復(fù)星醫(yī)藥